Nová pilulka užívaná jednou denně by mohla být první svého druhu v léčbě cukrovky 1. typu (T1D).
V současné době vyvíjí farmaceutická společnost vTv Therapeutics se sídlem v Severní Karolíně, tento budoucí lék se nazývá TTP399. Jedná se o přezdívku ve fázi vyšetřování, která bude nakonec nahrazena chytřejší značkou.
Pokud se dostane na trh, vTv naznačuje, že tato denní pilulka, užívaná společně s inzulínem, může znamenat nižší hladiny A1C, více času v rozmezí glukózy (TIR) bez rizika zvýšené hypo nebo hyperglykémie (nebezpečně vysoké nebo nízké hladiny cukru v krvi), sníženého inzulínu potřeby a žádné vedlejší účinky, které často doprovázejí doplňkové léky slibující lepší hladinu cukru v krvi.
K dnešnímu dni pro T1D neexistují žádná taková orální léčba. Existují pouze podobné léky na cukrovku typu 2 (T2D), které často používají lidé s T1D „off-label“ (což znamená, že nejsou schváleni Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv).
"To by bylo historie," řekl Dr. John Buse, ředitel Diabetes Center a institutu translačních a klinických věd na University of North Carolina (UNC) na Chapel Hill School of Medicine.
"Nejvýznamnější je, že je to první, který by mohl být schválen ve Spojených státech pro diabetes 1. typu, a nemá takovou Achillovu patu, jakou jsme často viděli u jiných léčebných postupů používaných spolu s inzulínem," řekl.
Co je TTP399?
Tato sloučenina s malou molekulou je jaterně selektivní aktivátor glukokinázy (GKA), což znamená, že cílí na játra a v zásadě pomáhá zlepšit přirozené snímání glukózy a její reakci.
Při práci v játrech umožňuje TTP399 efektivnější zpracování glukózy na energii, takže cukry v krvi nestoupají tak dramaticky, jako by tomu bylo jinak. (Hladina glukózy v krvi se po jídle zvýší, zejména po konzumaci sacharidů.)
Sloučeniny GKA jsou oblastí zájmu ve vývoji léků na diabetes od 90. let, zejména u T2D, ale často vedly k nepříznivým účinkům na lidi, a proto nebyly tak úspěšné pro nové způsoby léčby, jak se doufalo.
Toto je první, kdo se zaměřil na T1D.
Slibný výzkum
Firmy klinického výzkumu splňují příslib nabídek TTP399 pro léčbu T1D.
V červnu 2019 zveřejnila vTv výsledky z první části dvoufázového pokusu fáze II nazvaného pokus Simplici-T1.
Tato multicentrická studie „učit se a potvrdit“ zahrnovala 20 účastníků jak inzulínové pumpy, tak CGM v první noze, což ukazuje celkový pokles A1C o 0,6 procenta po 12 týdnech užívání této drogy, stejně jako sníženou spotřebu inzulínu, bez jakýchkoli hypoglykemií nebo případů diabetická ketoacidóza (DKA).
Následovala druhá etapa s výsledky zveřejněnými počátkem roku 2020, včetně 85 účastníků s T1D užívajících CGM s inzulínovými pumpami a terapií MDI (vícenásobná denní injekce) k rozšíření účasti na studii.
Výsledky ukázaly, že zlepšení A1C se podobá první noze, přičemž sekundární analýza vylučuje možnost, že za vylepšený A1C byl zodpovědný extra inzulin. Celkově bylo snížení A1C u pacientů užívajících TTP399 0,21 procenta.
Buse, který tuto studii vedl, poznamenává, že v každém klinickém hodnocení doplňkové léčby inzulinovou terapií je důležité pečlivě zohlednit jakékoli změny inzulínu provedené v průběhu studie. To se stalo tady a přineslo stejné pozitivní výsledky, říká.
Dr. John Buse
Dvě třetiny účastníků studie zaznamenaly jak pokles A1C, tak pokles množství potřebného inzulínu, říká - včetně 11% snížení množství inzulínu použitého pro dávky při jídle.
Působivé bylo také to, jak se TIR zlepšila přibližně o 2 hodiny každý den u uživatelů používajících TTP399 během zkušebního období.
"To mi říká, že přinejmenším u některé podskupiny pacientů tento lék dělá přesně to, co chceme," řekl Buse a dodal, že zatím není jasné, zda méně hypoglykémie bylo výsledkem snížení dávek inzulínu.
"Ale opět vidíme, že tyto výsledky nejsou náhoda, protože se ve zkouškách stále vyskytují," řekl.
K dnešnímu dni 12 klinických studií zkoumalo tuto sloučeninu, včetně 6měsíční studie, ve které účastníci s T2D viděli trvalé, smysluplné snížení A1C, stejně jako žádnou hypoglykémii nebo DKA.
Buse říká, že věří, že jedním z nejvíce měnících aspektů TTP399 je to, že nepředstavuje žádné tradiční nepříznivé účinky, jako je vyšší cholesterol nebo nevolnost - běžné v minulém výzkumu molekul GKA pro T2D a které se často vyskytují u pomocných léků používaných spolu s inzulinem.
"Jsem velmi nadšený z toho, že jde o doplňkovou terapii diabetu 1. typu pro použití s inzulínem, a to může mít podstatný dopad," zejména pro pacienty, kteří bojují s přesným dávkováním inzulínu, řekl Buse.
"Moucha v masti, jediná věc, která mi dává pauzu v celém tomto příběhu, je, že právě teď mluvíme o hrsti pacientů," varoval.
"Rozhodně potřebujeme větší zkoušky s více lidmi a více webů než jen UNC." Pak budeme s větší jistotou vědět, jaké jsou výhody, “řekl.
20 let ve výrobě
Zajímavé je, že koncept TTP399 vznikl zhruba před 20 lety - těsně poté, co byla vTv poprvé založena v roce 2000 jako TransTech Pharma, s využitím patentované technologie pro vývoj sloučenin s malými molekulami.
V té době se farmaceutický gigant Novo Nordisk, jeden z „velkých tří“ výrobců inzulínu po celém světě, zajímal o malou molekulu, která cílí na GKA v játrech, ale ne na slinivku břišní.
Then-TransTech použil svou technologii k objevení této konkrétní malé molekuly a pracoval s Novo několik let.
Ale před více než deseti lety se Novo vzdálil od malých molekul a opustil tento výzkum; vTv musí uchovat sloučeninu TTP399, kterou objevila, a pokračovat v samotném výzkumu.
"Od nápadu s touto drogou jsme se dostali až k testování u typu 2 a nyní se zaměřujeme na typ 1," řekl výkonný ředitel vTv Steve Holcombe.
Šampion ze Španělska
Průkopníkem v tomto výzkumu TTP399 je Dr. Carmen Valcarce, výkonná viceprezidentka a vedoucí vědecká pracovnice vTv, která se této medikaci věnuje od samého začátku.
Valcarce, vynálezkyně, jejíž jméno bylo v průběhu let spojeno s řadou patentů, pracovala v zámoří společnosti Novo Nordisk jako vedoucí projektu GKA, než v roce 2007 opustila Španělsko, aby se připojila k vTv ve Spojených státech a pokračovala ve svém výzkumu této konkrétní sloučeniny.
"Bylo neuvěřitelné vidět její nápad růst od základu, přicházet přes moře ze Španělska se svým manželem a synem, aby se stali občany USA a stali se součástí našeho týmu, který to posouvá kupředu," řekl Holcombe. "Nyní je jedním z odborníků v USA z klinického a vědeckého hlediska a má v tom takovou vášeň."
Jako malá společnost zhruba hodinu západně od prestižního výzkumného trojúhelníku North Carolina Research Triangle zakotveného hlavními výzkumnými univerzitami má vTv přibližně dvě desítky zaměstnanců a zaměřuje se na TTP399 a na sedm nebo osm dalších malých molekul v počátečních až středních fázích klinických studií.
"Toto je náš hlavní kůň právě teď a tam, kde se zajímá většina našich investorů," řekl Holcombe. "Myslíme si, že jsme v jedinečné pozici, a budeme ji dál tlačit kupředu."
Uvedení pilulky na trh
Holcombe říká, že doufají, že do konce roku 2020 získají souhlas FDA, aby zahájili zkoušku fáze III s více účastníky a weby a začali dokončovat označování výrobků.
Některé z těchto časových linií mohou záviset na zpožděních COVID-19 v možnosti provádět klinické výzkumné studie, zejména při osobním odběru krve a dávkování léků.
S ohledem na to by mohlo trvat nejméně další rok nebo dva, než se projeví klinické studie v pozdní fázi, než se začne směřovat ke komercializaci.
Holcombe zdůrazňuje, že vTv je společnost v klinickém stadiu, což znamená, že by pravděpodobně pracovaly na hledání partnera, který by měl zájem o získání léku nebo o jeho licenci k prodeji. (To není neobvyklé a ve farmacii se to stává pravidelně.)
To znamená, že jakmile TTP399 projde dokončením klinického výzkumu a hodnocením FDA, bude pravděpodobně spuštěn a prodán jinou farmaceutickou společností - potenciálně dokonce výrobcem inzulínu Novo, který tam byl na začátku.
"Mluvili jsme s několika většími farmaceutickými společnostmi, které řekly, že jakmile budeme mít k dispozici více údajů, mohou mít zájem." Tito lidé mají zájem, protože by chtěli, aby to mohli hodit do lékárničky a nabídnout to spolu se vším, co prodávají, “řekl Holcombe.
Jako lidé žijící s T1D po desítky let sami bychom rádi hodili do našich lékových tašek také snadnou a účinnou pilulku jednou denně.
-before-christmas.jpg)
